文 | 陈根
1827年，举世闻名的德国作曲家路德维希·范·贝多芬（Ludwig van Beethoven）在维也纳去世，终年57岁。与贝多芬的音乐同样著名的，还有他坎坷多舛的命运——贝多芬从20多岁时就开始遭受听力损伤的困扰，最终在1818年功能性失聪；贝多芬还患有长期的胃肠道疾病以及肝脏疾病。
一直以来，关于贝多芬的真正死因都众说纷纭，科学家们甚至发了近百篇论文来讨论贝多芬的真正死因。而现在，在贝多芬去世两个世纪后，通过基因研究的帮助，贝多芬的死因终于得到了进一步的揭示。不仅如此，基因研究还让贝多芬身上一些隐秘的故事逐渐浮出水面。
贝多芬是怎么死的？
贝多芬的一生也是和疾病搏斗的一生。在贝多芬去世后，当人们整理贝多芬的遗物时，发现他在1802年的一份信件中就描述了自己逐渐丧失的听力以及内心的痛苦，他希望在去世之后，能由他的医生向世界公布自己遭受的疾病。
实际上，17岁之前，贝多芬的身体还算康健，但自从一场呼吸道感染开始，疾病就开始纠缠上了贝多芬。1792年，22岁的贝多芬第一次出现腹痛和拉稀，与此同时，关节炎也开始发作。腹痛多年的贝多芬在晚年时染上黄疸，还伴有吐血。他的肝脏问题也越来越严重。
去世的前一年，贝多芬已经开始面黄少尿，腹部水肿。死前他的腹部积水取了四次，每次都只得到短暂的缓解。按照现代医学，腹部积水和酸碱失调导致了呼吸困难。最后造成昏迷，肝肾衰竭应该是贝多芬的直接致死原因，但一直以来，都没有明确的证据来证明贝多芬的真正死因。
不过，就在本周，一项针对贝多芬头发进行的基因组测序研究或许揭开了争论近200年的贝多芬死因之谜。这篇发表于《当代生物学》的论文不仅找到了肝脏疾病的重要遗传风险因素，还发现贝多芬在去世前几个月感染了乙肝病毒，这可能导致了最终的死亡。Nature,、NYT等诸多科学新闻版面都报道了这个发现。
这项由剑桥大学领衔的病因遗传学研究，分析了从英国、欧洲大陆和美国的公共和私人收藏中获得的8份贝多芬的头发样本进行了鉴定检验。有趣的是，在这个过程中，研究人员发现，并不所有头发都是贝多芬的，其中的一份头发甚至是相当“有名”的样本，它曾被认为是由音乐家费迪南德·希勒从刚去世的贝多芬头上剪下的。而最终能被确定为贝多芬头发的只有5束。
基于这5束头发，研究人员选择了其中DNA保存最完好的一缕进行全基因组测序。这缕头发被研究团队命名为“Stumpff”，研究人员对Stumpff的测序深度达到了24倍，可以得到相当全面的基因组测序结果。
根据测序结果，贝多芬的PNPLA3基因和HFE基因表现出了可遗传的疾病风险：PNPLA3基因含有纯合性的风险突变，并且包含了与肝硬化相关性最高的突变位点，说明贝多芬具有遗传易感性；另一方面，杂合性的HFE基因可以进一步加剧风险，其中的突变放大了酒精摄入对肝脏的损伤。
并且，Stumpff的基因组特定区域还出现了乙肝病毒的DNA片段，由于更早期的头发中没有检测出乙肝病毒的踪迹，因此，研究人员推测，这场感染是在贝多芬生命的最后几个月发生的，而这加剧了他的肝硬化。因此，结合贝多芬的病例，贝多芬最终最可能死于肝硬化导致的肝功能衰竭及其并发的临床综合征。
贝多芬的家族秘辛
虽然借助基因研究，科学家们基本确定了贝多芬的死亡原因，不过，对于贝多芬的听力障碍或胃肠道问题，科学家还没有找到相关的基因解释。
就听力问题而言，截止到现在，PubMed 上有关贝多芬耳聋的可能性病因五花八门，大致可以区分为传导性耳聋和神经性耳聋。当然，贝多芬的听力丧失不是单一因素的结果，而与几个潜在因素有关——对头发样本进行的研究并没有发现一个单一的与听力丧失有关的遗传原因。
2000 年，柳叶刀上的一篇文献报道，研究者对贝多芬的头发进行了金属物检测，发现铅元素高于正常值 100 倍，文中提出贝多芬可能患有铅中毒。 2005 年，医生们又对经 DNA 验证的贝多芬顶叶颅骨进行了分析，结果显示铅含量明显升高。在骨骼中发现的铅非常重要，这表明贝多芬已经被反复暴露多年。铅毒性也成功解释了为什么贝多芬尸体解中萎缩的听觉神经缺少髓纹：神经中枢部位的损伤提示轴索变性，这在铅中毒的人中很常见。
尽管如此，研究人员认为，虽然目前无法确定贝多芬听力丧失的明确遗传基础，但也不能就此排除这种可能。参考数据是解释个人基因组的必经之路，而随着技术发展，这些参考数据也正在稳步改善。研究人员表示，贝多芬的基因组有可能未来会揭示他听力损失的原因。
此外，虽然目前的研究结果也不能为贝多芬的胃肠道不适找到遗传解释，但并非一无所获。从基因组数据来看，研究人员认为贝多芬患有乳糜泻和乳糖不耐的可能性很低。另一种经常被猜测的可能病症——肠易激综合征（IBS），也被证明实不太可能，因为他们发现贝多芬对IBS的风险有一定程度的遗传保护。
这个研究结合病例和头发样本，相当于给贝多芬做了一个基因的测试，另外，此次研究还分析了贝多芬的祖先。结果却发现，贝多芬的Y染色体与姓氏相同的5位现代父系后代的任何一个都不匹配，而根据家谱记录，他们与贝多芬的父系都拥有着同一个祖先。也就是说，贝多芬的父系中存在婚外生子的情况。研究表明，这一事件应该发生在1572年的比利时的亨德里克·范·贝多芬身上，与1770年在德国波恩出生的路德维希·范·贝多芬相隔7代。
可以说，基因就是生物体的密码，基因里藏着生物绝大部分遗传信息。而基因检测就是要测定未知的序列，确定重组基因的方向与结构，对突变进行定位和鉴定比较的研究。通过基因检测，科学家们揭示了贝多芬生前的健康状况以及可能的死因，并且发现了家族谱系线索。
研究团队指出，接下来他们希望能通过跨越更长时间的更多头发样本，进行信息生物标志物、疾病环境因素的检验，并且借助生物信息学等研究手段更精确地研究贝多芬的疾病风险和遗传推断。
基因研究还有什么用？
当然，基因研究的意义不只是发现贝多芬的死因这么简单。对于我们来说，基因检测最大的影响，就是在未来精准医疗上的应用。
由于基因在人体中的重要作用，使得我们可以通过基因检测来更加有效的管理健康和更有针对性地进行疾病诊疗。基因检测可以为受检者、医疗人员和研究人员评估一些与基因相关的疾病、体质或者个人特质提供依据。
2015年年初，时任美国总统奥巴马在国情咨文讲演中宣布推出新的大规模研发项目“精准医学计划”，同时提议国家投入2.15亿美元进行“百万基因组测序计划”，旨在通过数年完成100万人的基因组测序，并将这些数据进行整合，打通从基因组数据到临床应用的道路。
在疾病的精准预测方面，现有的基因科学已经可以对很多遗传病提出精准的预测，从而减少各种各样的出生缺陷。目前，医院应用最多的是致病性基因的筛选。该类基因的致病性突变可以很大程度上造成某种疾病的发生，如地中海贫血、血友病等。
还有一类基因，也就是所谓的易感基因，就像研究人员通过Stumpff检测出贝多芬的肝硬化易感基因PNPLA3一样，携带这类基因可以增加相关疾病的患病风险，但是不代表一定会患病。在研究层面，如果相关的研究越多，积累的数据越大，我们就能越准确地判断个体在未来的疾病风险。
在精准诊断上，通常，证据越充分，诊断就会越明确。目前医生通常会通过影像学、血液生化指标来判断疾病的状况，但常常有很多疾病难以确诊。而精准医学可以将一个人的遗传因素考虑进去，即加入基因诊断，结合临床影像学和各类临床生化指标，以及环境饮食等条件进行综合考虑，可以实现对一个人健康状况及疾病状态的更精准的诊断。
在精准治疗上，要知道，对于某个药物来说，用在最适合它的基因型个体上，它的疗效可以达到75%，毒性只有1%；同样一个药，如果到了最不适合它的基因个体上，它的疗效只有10%，毒性大于80%。而如果针对患者的疾病，有几种治疗药物，为了明确适合患者的药物，因此做一个基因检测，就能够根据每个人基因的不同，选择合适的药物和剂量。
基因支持着生命的基本构造和性能，也是决定生命健康的内在因素。就像贝多芬的死因可以在基因里找到答案一样。未来，利用先进的生物技术检测患者的基因突变情况，还将帮助我们更精准地发现导致疾病的根本原因，从而为临床提供精准的诊疗依据，为患者提供个性化的治疗方案。
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