来源：中国侨联
聂广军，现任国家纳米科学中心人事处处长、党委委员。研发能在人体内执行复杂功能的智能纳米机器人，实现对人类重大疾病的精准诊疗，是科学家长期追逐的伟大梦想。聂广军长期致力于抗肿瘤智能纳米药物研究，提出了“利用智能纳米技术、精确调控肿瘤微环境，实现高效综合治疗”的先进学术思想。其研究团队在研发活体内执行复杂生物学功能的智能纳米药物和纳米机器方面取得突破性进展，提出一系列创新性的抗肿瘤治疗方案，产生了重大国际学术影响。
2002年起，聂广军先后在加拿大麦吉尔大学和西蒙莎菲大学求学和工作，长期从事生物医学相关的研究和转化。2008年回国后一直积极与加拿大、美国、英国和澳大利亚等国家展开实质性长期的合作，不断推动相关学科的国际合作。聂广军在国际纳米生物学和纳米药物领域具有较高的学术声望和影响力，他是澳大利亚昆士兰大学的荣誉教授，美国Methodist Hospital Research Institute的兼职研究员，英国医学科学院的Advanced Newton Scholar。聂广军研究员主持中国科学院卢嘉锡国际交叉合作团队，组织美国、英国、新加坡和中国科学院等单位10余名著名科学家，在肿瘤微环境智能调控型纳米药物方面联合科技公关，取得了显著的科研成果，获得了北京市2020年自然科学奖一等奖和中国药学会科学技术奖二等奖等荣誉。他在2022年入选美国医学与生物工程院会士，这是美国医学与生物工程技术领域的最高学术荣誉。聂广军在促进国际合作、国际人才培养和交流方面，发挥了重要的作用。
精确栓塞肿瘤血管的纳米机器人
基于先进DNA纳米自组装技术，聂广军研究团队构建了一种能够精确、安全栓塞肿瘤血管的纳米机器人，历史上首次实现利用智能纳米机器人在动物活体血管内稳定工作。该纳米机器人具有管状结构，可以通过DNA适配体选择性结合血管内皮细胞表面特异性表达的核仁素，同时适配体作为响应性的分子开关，打开DNA纳米机器人，在肿瘤部位可控释放强效促凝分子凝血酶，进而特异性诱导肿瘤血管形成血栓，阻断血供，“饿死”肿瘤。DNA纳米材料能够以完全可编程的方式自发组装，定点、定量地将不同活性分子装载在三维结构的特定位置，大大增强体内行为的可控性和可预测性。体内研究表明，DNA纳米机器人对血管丰富的肿瘤类型(如肝癌、黑色素瘤和肉瘤)疗效最为显著，可以使75%的荷瘤小鼠达到肿瘤完全消退，在小鼠和巴马猪模型中显示出良好的生物安全性和免疫惰性。
DNA纳米机器人可以直接作用于血管内皮，从根本上避免了靶向肿瘤细胞需要穿越的血管和肿瘤屏障，提高疗效。更引人注目的是，该策略使得凝血酶这一传统上认为无法静脉注射的蛋白药物安全地通过血液循环递送，极大地拓展了潜在可能应用于抗肿瘤治疗的药物范畴。抗肿瘤纳米机器人技术代表了未来人类精准药物设计的全新模式。
本研究首次实现了纳米技术输运高活性生物分子，在生物活体内实现复杂的肿瘤特异性识别和抗肿瘤功能，属于智能纳米药物递送技术中的巅峰技术。论文(Nature Biotechnology 2018，36，258-264)发表后备受学术界和公众的关注，受到国内外多家权威期刊重点推荐，100多家媒体广泛报道，被美国《The Scientist》杂志评选为年度科技进步之一，并入选了2018年“中国科学十大进展”。
聂广军团队将前述创新性研究作为基础，进一步发展了基于促凝因子“定点”栓塞肿瘤血管的联合治疗策略。肿瘤组织边缘的癌细胞由于能从邻近的正常组织得到养分，难以被血管栓塞疗法彻底清除，因此单纯使用血管栓塞剂治疗的肿瘤易在停药后复发。聂广军团队据此开发了生物相容的壳聚糖智能纳米系统，同时负载促凝因子凝血酶和化疗药物阿霉素，实现特异性靶向栓塞肿瘤血管的同时，促进化疗药物同步富集到无血供或不依赖血管生长的肿瘤边缘区域，进一步提高血管栓塞疗法的治疗效果。作为前述凝血酶栓塞疗法的拓展应用，本研究为开发基于调控肿瘤血管微环境的联合疗法提供了新的思路，对提高已有栓塞疗法疗效的方案设计具有重要指导意义。成果发表于《自然》集团重要刊物Nature Biomedical Engineering 2020，4，732–742。
定点清除肿瘤血小板的智能纳米疗法
肿瘤血管微环境在为肿瘤组织提供养分的同时，亦是静脉注射的药物进入肿瘤的必经之路。肿瘤组织中的炎症细胞能够持续造成血管内皮损伤，但微环境中大量活化的血小板通过内皮黏附和分泌损伤修复因子，维护了血管的完整性，阻碍了纳米药物穿过血管内皮进入肿瘤组织。
聂广军团队创造性地构建了一种靶向敲除肿瘤局部血小板的多层智能纳米结构，外层载带血小板抗体，内核包裹化疗药物阿霉素。在肿瘤微环境中，该体系外壳对肿瘤血管内皮表面高表达的基质金属蛋白酶2(MMP2)产生特异性响应，可控释放抗血小板抗体和载带化疗药物的纳米内核，通过定点清除肿瘤组织中的血小板，扩大血管内皮间隙，从而增加内核中纳米化疗药物的瘤内富集。这一智能响应的体系还避免了血小板抗体造成非特异性出血的风险。该研究工作是首次将血小板局域敲除这一学术原理应用于纳米载体递送增效，发展了一种具有普适性的增加肿瘤血管通透性的新技术，可用于化疗、小分子药物和免疫治疗等的增效减毒，且对血管不够丰富因此不适用栓塞疗法的肿瘤亦可适用。该成果在《自然》集团重要刊物(Nature Biomedical Engineering2017，1，667-679)发表后引起了国际同行的广泛关注和引用。
创新天然膜泡改造技术实现个体化肿瘤免疫治疗
细胞外泌体(exosomes)是由活细胞分泌的直径为30-100nm的膜结构囊泡，包含多种来自细胞母体的活性生物分子，在细胞间信号传递和物质交换方面有重要生物功能。作为天然来源的纳米结构，外泌体在药物输运方面显示出独特的仿生活性。聂广军团队长期致力于拓展天然膜泡改造技术在抗肿瘤纳米药物方面的应用，团队前期通过基因工程改造，使外泌体表面表达肿瘤组织靶向肽iRGD，赋予其肿瘤靶向特征，是国际上利用天然膜泡结构递送抗肿瘤药物的奠基性研究工作之一(Biomaterials2014，35，2383-90；ESI高引频论文)。
在前期研究的基础上，团队进一步将天然膜泡改造技术应用于细菌外膜囊泡(OMV)结构。OMV作为细菌来源的天然膜泡，具有独特的体内免疫效应，临床上已作为抗感染疫苗的免疫佐剂使用。聂广军团队创新性结合基因工程改造和分子胶水技术，开发了国际上首个基于OMV的肿瘤疫苗平台。将多肽分子胶水的一端融合表达在OMV膜上，另一端与肿瘤抗原连接，两者混合后发生快速的共价结合。该研究建立的是一种高效的“即插即用”型肿瘤疫苗平台，能够根据不同病人、肿瘤的抗原表达特点，将“定制”的抗原组合快速展示在囊泡表面，更加符合复杂多变的临床需求，有望解决现有免疫治疗应答率低的瓶颈问题。相关工作发表在Nature Communications2021，12，2041。
此外，针对临床中肿瘤术后易复发转移和相关肿瘤疫苗设计的难点，聂广军团队进一步开发了一种个性化的杂合膜纳米肿瘤疫苗，巧妙利用纳米技术，将含有肿瘤抗原信息的肿瘤细胞膜和天然带有佐剂活性的细菌内膜融合展示于聚合物纳米颗粒表面。疫苗中的细菌膜成分向机体免疫系统提供免疫刺激信号，使得源于患者“自体”的肿瘤膜能够同时高效被树突状细胞摄取，提高肿瘤抗原的递送和呈递效率。该纳米疫苗的最大特色，是能够在无需鉴定肿瘤抗原的情况下实现个性化免疫治疗，从根本上解决肿瘤抗原鉴定困难、单一抗原免疫原性弱的问题；由于佐剂成分使用的是不含有细菌脂多糖的细菌内膜，该疫苗更不易引起细胞因子风暴等免疫治疗相关的副作用，临床应用前景十分广阔。
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