文｜《中国科学报》见习记者 杜珊妮
“会不会是我没记录上？”当李玥璇激活幼鼠大脑中的ZISST神经元，首次观察它们与母鼠分离后的哭叫行为时，发声率几乎趋于零的实验结果令她感到非常讶异。
为了确认这一结果，她连忙重复实验。当相似的数据再次出现在眼前时，一股难以言喻的兴奋瞬间涌上心头。这不仅仅是因为搁浅了近2年的研究终于有了眉目，更因为这个结果进一步证实了她的猜想：激活ZISST神经元，可以诱导幼鼠产生与母鼠在一起的情感体验。
李玥璇
近日，李玥璇所在的Dietrich实验室利用小鼠模型，首次揭示了婴儿大脑中整合与母亲社交行为的神经机制。他们发现，幼鼠在建立母婴关系的过程中，大脑未定带中的ZISST神经元既能帮助其整合与母鼠相关的感官信息，还能够调控幼鼠的多种行为。这项研究工作对于阐明早期社会和情感发展的机制至关重要。
相关成果已发表在Science。耶鲁大学医学院比较医学系博士生李玥璇为该论文第一作者，其同系副教授Marcelo O. Dietrich为该论文的通讯作者。
Science论文
偶然的文献发现
在自然状态下，婴儿的大脑如何整合与母亲社交的信息？这一问题困扰了神经科学领域多年。
想象一下，当我们还是婴儿时，总会本能地依偎在母亲身边，通过与母亲建立依附关系探索新事物，并获得安全感。这种依附关系不仅是婴儿生存的基础，也是进化过程中形成的保守行为特征。然而，对于婴儿大脑如何处理这些社交互动的具体神经机制，仍知之甚少。
Dietrich实验室专注于哺乳动物行为的生理机制，长期以来对于婴儿与母亲之间的依附纽带抱有浓厚的研究兴趣，而这也是李玥璇的研究兴趣所在。2019年本科毕业后，她加入Dietrich课题组，正式开启了这项博士研究课题。
理论上，要对母亲做出反应，婴儿的神经元必须接收并整合来自母亲的多种感官信息，这些信息包括嗅觉、视觉以及体感等。因此，在研究初期，研究团队敏锐地意识到，大脑中已知的信息整合中心——未定带脑区，无疑是最有可能处理这些信息的区域。
在寻找相关文献时，李玥璇偶然间读到了一篇2015年发表在Science上的论文。这篇文章揭示了幼鼠大脑未定带的ZISST神经元在发育过程中的独特作用。它们在小鼠出生后的前3周内会短暂地投射到其他脑区，并调控其他脑区的发育。
然而，关于幼鼠脑中ZISST神经元的具体活动情况，该论文并未提及。正是这一研究空白，为李玥璇的研究提供了新的探索方向。
李玥璇做的第一项实验就是在幼鼠与母鼠社交互动时，记录ZISST神经元的活动。实验设计很简单，但要精确定位幼鼠脑中的这群神经元却非常困难。
社交接触会激活ZISST神经元
这是因为，幼鼠大脑结构发育尚未成熟，缺乏像成年鼠那样明确的脑内分界线定位目标脑区，也没有较为完善的大脑图谱可供参考。因此，研究团队无法直接采用适用于成年鼠的立体定向手术方法，通过注射病毒对幼鼠神经元活性进行调控实验。
此外，由于幼年小鼠在手术后几天内就会与母鼠分开，研究团队必须在手术后一两天内开始记录神经元的活性，并将手术时间缩短至半小时内，确保幼鼠在健康且有活力的状态下进行实验。
经过多次迭代试错和技术优化，研究团队再次将母鼠放置在幼鼠身边。他们惊喜地发现，在母鼠靠近的瞬间，幼鼠的ZISST神经元立即被激活了。除此之外，研究团队还发现，在同一脑区内，谷氨酸能神经元和小清蛋白阳性神经元等其他类型的神经元并未使幼鼠产生类似的反应。
“关键在于要聪明地去吃苦”
然而，任何科学研究都不是一蹴而就的。尽管在神经元激活实验中，团队成功地观察到了预期的行为和生理反应，但是当他们尝试抑制这些神经元时，情况变得复杂了起来。
研究团队采用了多种常见的抑制方法，并且这些方法在体外测试中都显示出有效性，但当应用于体内实验时，结果却不尽如人意。
“在神经生物学领域，抑制神经元实验一直都很微妙。采用不同的方法抑制神经元，可能在某些特定类型的神经元中会成功，但并不能保证在所有类型的神经元中都能成功。”李玥璇告诉《中国科学报》。
其间，研究团队测试了幼鼠和母鼠不同形式的互动，包括自然互动。当研究团队观察到幼鼠在见到母鼠时相关神经元被激活，而在吸奶时神经元却被抑制的现象时，起初以为这个结果可能为研究带来新的突破，却没想到走进了死胡同。
“这些发现难以与现有的文献相互印证，因为很少有研究探讨过类似的问题，尤其是在幼鼠吸奶行为的背景下。因此，我们决定暂时搁置对这一现象的研究。”李玥璇回忆道。
面对首次主导的研究课题迟迟没有进展，李玥璇一度萌生了退缩的念头。“那段时间我感到非常迷茫，甚至产生了自我怀疑。我向导师提议，先发表一篇较小的文章，把观察到的现象公布出来。”但是，考虑到自己才读博士三年级，拥有充裕的时间，在导师Dietrich的支持和鼓励下，李玥璇重新调整心态，决定继续探索下去。
当研究团队将实验重点转向人为激活相关神经元、关注幼鼠的哭声行为时，研究终于迎来了新的转折点。
正常情况下，跟母鼠分开后，幼鼠在一分钟内哭叫的超声波发声（USV）可能会有40 或50。但是，当李玥璇第一次拿到相关神经元激活的数据时，USV仅显示1或2。“当时，我以为数据没有记录上，又重复实验之后发现，幼鼠的哭叫行为已经减弱到了几乎没有的程度。”这个结果意味着，ZISST神经元的减少降低了幼鼠由于与母亲分离引起的哭叫行为，同时减缓了压力荷尔蒙——皮质酮的释放。
此外，研究团队还进行了条件性偏好实验，模拟母鼠影响幼鼠学习的功能。他们将孤立幼鼠与毛绒玩具配对，并在配对过程中再次激活这些神经元。经过几次重复配对后发现，相比于陌生的玩具，幼鼠更倾向于选择激活相关神经元后与之配对过的玩具。这就说明，激活ZISST神经元可以促进幼鼠学习正向的关联。这些激活引发的改变都有着与母鼠互动相似的效果。
“在进行这个实验时，我们尝试了各种不同的实验版本。由于没有前人做过类似的实验，所以我们不得不慢慢摸索条件，包括幼鼠与母鼠分开的时间、与玩具配对的时长，以及重复配对次数。这些参数都是通过反复试验逐步确定的，并不是一开始就明确。”李玥璇说。
2023年9月13日，研究团队投稿给Science编辑部，整个审稿过程比较顺利，仅经历了一轮审稿。三位审稿人给予了研究团队积极正面的反馈，并且提出了建设性的意见。“根据这些建议，我们更细致地分析了幼鼠与母亲互动时的其他复杂行为，从而完善了整个研究，论文中最后一个实验图片就是根据他们的建议添加的。”李玥璇说。2024年4月，研究团队提交审稿回复。两个月后，论文被顺利接收了。
再次回顾这项研究，李玥璇表示：“做神经生物研究，运气固然重要，但吃苦也是不可避免的，关键在于要聪明地去吃苦。遇到问题时，要系统地识别并解决，同时与导师进行有效沟通。”
李玥璇在实验室
“好的研究实验是为了证明自己是错的”
李玥璇是云南昆明人，2014年进入北京大学攻读药学专业。在一次机缘巧合下，她遇到了该校生命科学学院教授李毓龙，才真正接触到神经科学。
彼时，李毓龙实验室正专注于研发神经递质探针，用于记录和研究神经递质的活动和释放。探针的研发涉及基因工程，这与李玥璇的研究兴趣不谋而合。在李毓龙的指导下，李玥璇参与研发了一种针对乙酰胆碱的探针。这项工作不仅让她收获了一篇发表在Nature Methods上的论文，也激发了她对神经科学的浓厚兴趣。
在李玥璇的回忆里，给她科研启蒙的李毓龙，是一位非常“博学”的导师。“李老师不仅对自己的研究领域有着深刻的见解，而且涉猎广泛。在他的影响下，我养成了广泛阅读文献的习惯。是他教会了我如何务实地对待科研、全面地理解和整合各种学科的信息，并注重知识的整合与应用。”李玥璇回忆道。
本科毕业后，李玥璇进入耶鲁大学医学院比较医学系攻读博士研究生，成为了导师Dietrich的学生。
李玥璇（左）与导师Marcelo O. Dietrich
生活中的李玥璇是个不折不扣的急性子，但是做科研时，总是耐力十足，“实验今天不成功，那就在明天继续做，总会成功的”。这样乐观的心态源于Dietrich潜移默化的影响。
“Dietrich是个非常积极乐观的人。他做科研的动机非常纯粹，完全来源于内心对科学的热爱和好奇，常常会因为梦到一个新想法而迫不及待地设计实验去验证。”
受这种自由探索精神的感染，李玥璇学会了快乐做科研——享受科研的过程，而不执着于结果。
一路走来，对于在科研过程中如何平衡探索和专注，李玥璇有一套自己的策略。她告诉《中国科学报》：“在选择课题时，不要对研究方向设限，保持开放的心态，广泛探索，这样有发现更多可能性和灵感。科学实验的目的在于验证或挑战自己的假设，好的研究实验是为了证明自己是错的，失败的实验有时能提供真正有价值的反馈。”
今年5月，李玥璇顺利从耶鲁大学博士毕业。明年，她将前往美国加州理工学院生物学教授David J. Anderson课题组，继续博士后研究。
Anderson是美国著名的神经生物学家，也是李玥璇非常敬仰的科学家之一。其实验室研究重点是剖析先天行为，以及相关情绪状态背后的基因和神经回路。对于李玥璇来说，选择研究方向和导师的标准一直很明确——兴趣相投。这也是她决定加入Anderson课题组的重要原因之一。
此外，李玥璇在博士后的研究方向上有了新的计划。在这些最新发表的研究中，研究团队在理解为何这些神经元会让不同的个体，如不熟悉的雌鼠或雄鼠表现出特异反应等方面，仍存在局限性。她表示：“未来，我的研究会更偏向计算神经科学，从而更深入地理解这些数据背后的神经编码和含义。”
论文链接
DOI: 10.1126/science.adk7411
*本文图片均为受访者提供
声明：壹贝网所有作品（图文、音视频）均由用户自行上传分享，仅供网友学习交流，版权归原作者wangteng@admin所有，原文出处。若您的权利被侵害，请联系 756005163@qq.com 删除。
本文链接：https://www.ebaa.cn/38271.html
