连日来，两则有关口服抗新冠病毒药物的新闻牵动了大家的关注。
当地时间11月5日，美国生物制药公司辉瑞宣布，他们研发的口服抗新冠病毒药物PAXLOVID，可将轻度或中度新冠肺炎患者的住院或死亡风险降低约89%。辉瑞将提交这些数据给美国食品药品监督管理局，申请紧急使用授权。
当地时间11月4日，英国药品和保健品管理局宣布批准“莫努匹韦”通过紧急使用授权在英国使用，该药成为世界上第一款上市、可在家中口服的抗新冠病毒药物。就在一个月前，美国制药公司默沙东宣布，他们与Ridgeback合作开发的“莫努匹韦”在三期临床试验中，轻中度患者的住院或死亡风险降低了50%。
【现在说谁赢得了“百米短跑”为时过早】
从辉瑞公布的2/3期临床中期试验数据来看，入组的轻度或中度新冠肺炎患者，至少存在一个转为重症的风险因素，如肥胖、60岁以上、患有糖尿病或心脏病等。
该试验是随机、双盲研究。治疗组389例，其中3例住院，无死亡，住院或死亡率为0.8%；安慰剂组385例，其中27例住院，7例死亡，住院或死亡率为7%。
辉瑞的PAXLOVID可将住院或死亡风险降低约89%，默沙东“莫努匹韦”的这一数据是50%，这是否意味着前者的疗效比后者更好？
匹兹堡大学传染病科主任John Mellors认为，没有必要对初步结果进行比较，因为这些研究存在差异，包括在哪里进行的研究，以及当时盛行的是哪种毒株，都会影响研究结果。在他看来，现在说谁赢得了百米短跑还为时过早，尽管50%和89%有很大的区别，但需要确保这些人群具有可比性。
“没有在同一个临床试验中进行‘头对头’的比较，目前还很难下结论。”中国细胞生物学会科普工作委员会主任委员、上海交通大学医学院上海市免疫学研究所研究员李斌告诉解放日报·上观新闻记者。
【辉瑞新药为何要做成复方药】
这两种口服抗新冠病毒药物的机理有何不同？
“默沙东的莫努匹韦会让病毒在复制时不断犯下配对错误，使其无法忠实扩增出新冠RNA病毒，从而阻止复制。”李斌说，这就像造房子，用的是假冒伪劣的“空心砖”，楼就特别容易坍塌。
一位业内人士告诉解放日报·上观新闻记者，辉瑞曾在美国化学学会2021年春季会议上透露，PAXLOVID是通过抑制新冠病毒的主要蛋白酶（3CL蛋白酶）活性而发挥作用。其基础结构来自2002-2003年，当时辉瑞的研发人员为了应对SARS病毒，着手发现了3CL蛋白酶抑制剂，它能够有力抑制SARS病毒的3CL蛋白酶活性。新冠疫情暴发后，科学家们马上想到了这款在研化合物，因为SARS病毒和新冠病毒的3CL蛋白酶在与底物结合的位点上具有100%的序列同源性。
“新冠病毒进入人体细胞后，需要3CL蛋白酶先进行病毒蛋白前体剪切，才能得到病毒复制所必需的功能蛋白，这种酶不仅在新冠病毒的生命周期中至关重要且高度保守，是抗新冠病毒药物研发的重要靶点之一。”李斌介绍，今年6月，我国科学家从天然产物杨梅素中首次发现了一类靶向新冠病毒3CL蛋白酶的全新“弹头”——邻苯三酚。
与默沙东的莫努匹韦不同的是，辉瑞的PAXLOVID是一个复方药，含有PF-07321332和利托那韦两种药物成分。“联用低剂量的利托那韦，是为了减缓口服给药时病毒小分子抑制剂PF-07321332在体内的代谢和分解，使其保持较高浓度来对抗新冠病毒。”李斌说。
有意思的是，辉瑞在非典时期合成的第一代3CL蛋白酶抑制剂，尽管对新冠病毒也显示出了很好的抑制活性，但缺点是不能口服。后来，使用了人工智能对其进行优化，这才有了可以口服的PF-07321332，口服生物利用率从1.4%提高到了50%。
【“潜在毒副作用尚无法排除”】
对于普通人来说，除了药物的有效性，安全性也是最被关注的。
“不管是辉瑞的PAXLOVID，还是默沙东的莫努匹韦，都是抗新冠病毒的新药。尽管其通过了临床研究的安全性试验，但毕竟尚未经过真实世界的考验，其临床安全性依然需要长期关注。”李斌说。
莫努匹韦是一种核苷酸类似物，此前这个药物在其他抗病毒适应证开发时，被发现具有导致部分子代遗传产生基因突变的缺陷，长期使用有潜在的遗传变异风险。
辉瑞公司的PAXLOVID，其主成分PF-07321332旨在阻断病毒的3CL蛋白酶活性，新冠病毒3CL蛋白酶识别的特异性切割位点具有独特性，所以理论上抑制这个病毒蛋白酶不会对人体细胞的蛋白酶活性产生影响。“当然，其长期用药安全性还有待药物上市后更大范围的临床观察和反馈。”
栏目主编：黄海华 文字编辑：黄海华 题图来源：新华社 图片编辑：雍凯
来源：作者：黄海华
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