南加州大学常务副院长

一、哈佛惊世发现：肠道炎症竟成大脑 “清道夫”

2025 年 6 月，哈佛大学医学院在《Alzheimer's & Dementia》发表的研究掀起了一场认知风暴 —— 当科学家对阿尔茨海默病（AD）模型小鼠诱发急性结肠炎后，其大脑皮层和海马体的 β- 淀粉样蛋白（Aβ）沉积竟减少 40%，核心区域的不溶性 Aβ 骤降 35%。这场发生在消化道的 “免疫战争”，为何能远程清扫大脑 “垃圾”？

1.1 实验背后的惊人反转

研究团队选用 2 月龄 APP/PS1 转基因小鼠（经典 AD 模型），通过饮用含葡聚糖硫酸钠（DSS）的饮水诱发急性结肠炎。7 天内，小鼠出现典型肠炎症状：体重下降 15%、腹泻评分升高 2.3 倍。所有人都以为大脑会因全身炎症雪上加霜，但免疫组化染色显示：经历肠炎的小鼠大脑 Aβ 斑块密度较对照组降低 42.7%，尤其是海马 CA1 区 —— 这个对记忆至关重要的区域，斑块清除效果更为显著。

更颠覆的是分子层面的发现：通过 Thioflavin S 染色和 Western blot 检测，构成斑块核心的 Aβ42 寡聚体减少 38.5%，而可溶性 Aβ 单体水平在脑脊液中升高 2.8 倍。这意味着肠道炎症不仅抑制斑块形成，还能促进已有斑块的分解。“就像启动了大脑的‘垃圾回收程序’，” 研究负责人 Dr. Rudolph Tanzi 指出，“炎症信号可能重编程了大脑的清除机制。”

1.2 双重清扫机制：免疫敢死队与血脑排污泵单核细胞的跨屏障突击流式细胞术显示，肠炎小鼠血液单核细胞计数从 0.8×10^9/L 飙升至 1.7×10^9/L，其中 CD11b+CD14 + 促炎单核细胞占比增加 2.1 倍。这些细胞表达高水平的血管细胞黏附分子 1（VCAM-1），能与血脑屏障内皮细胞的 ICAM-1 特异性结合，突破中枢免疫耐受。在大脑实质中，单核细胞分化为巨噬细胞，其吞噬 Aβ 的效率是 resident 小胶质细胞的 3.2 倍，单个细胞每日可清除约 500 个 Aβ 寡聚体。血脑屏障的阀门调节结肠炎激活的 Toll 样受体 4（TLR4）信号，使脑微血管内皮细胞的紧密连接蛋白（ZO-1、claudin-5）表达降低 40%，同时 ICAM-1 和血管内皮生长因子（VEGF）表达增加 52%。这种 “阀门松动” 现象使 Aβ 通过对流运输排出大脑的效率提升 3 倍，血液 Aβ 浓度与大脑 Aβ 清除率呈显著正相关（r=0.78，p<0.01）。二、Aβ 的悲壮真相：从 “毒蛋白” 到 “抗菌卫士”2.1 被误解的神经蛋白

哈佛团队 2016 年《Science Translational Medicine》研究早已揭示：Aβ 本质是一种进化保守的抗菌肽。其 β- 折叠结构能像渔网一样捕获细菌、病毒等病原体，在果蝇、小鼠和人类中均保留抗菌活性。当大脑遭遇肺炎链球菌感染时，Aβ 产量在 24 小时内激增 10 倍，形成的纤维网络可包裹 90% 以上的入侵细菌。

2.2 肠脑轴的防御误判

本次实验中，肠炎小鼠血液内毒素（脂多糖，LPS）水平升高 4.3 倍，通过血液循环抵达大脑。脑微血管周围的周细胞和星形胶质细胞表达的 TLR4 受体识别 LPS 后，启动 NF-κB 信号通路，促使神经元和胶质细胞快速合成 Aβ。但与急性感染不同，慢性肠漏导致的持续低水平 LPS 刺激，使 Aβ 生成与清除失衡 —— 这可能是 AD 患者脑内斑块慢性沉积的关键诱因。

三、炎症的双刃剑：急性激活 VS 慢性消耗3.1 短期炎症的治疗潜力

在 AD 模型小鼠中，单次 7 天急性肠炎可使大脑 Aβ 负荷持续降低 28 天，伴随记忆测试中穿越平台次数增加 55%。机制研究显示，急性炎症诱导的干扰素 -γ（IFN-γ）能激活小胶质细胞的 M2 型极化，使其吞噬受体 CD36 表达增加 2.7 倍，同时抑制促炎因子 TNF-α 分泌。这种 “清扫模式” 的激活，为开发炎症调控疗法提供了新思路。

3.2 慢性炎症的致命陷阱

另一项发表于《Nature Neuroscience》的研究显示，持续 8 周的慢性肠道炎症使 AD 小鼠脑内 tau 蛋白磷酸化水平升高 41%，神经纤维缠结增加 25%。长期炎症状态下，外周免疫细胞释放的 IL-6 可透过血脑屏障，激活 GSK-3β 激酶，促进 tau 蛋白异常磷酸化。这解释了为何临床上约 70% 的 AD 患者粪便中炎症标志物钙卫蛋白超标，而他们往往无明显肠道症状。

四、植物多酚 DHM：脑科学领域的 “多面手”4.1 tau 蛋白的精准狙击

南加州大学药学院的分子对接实验显示，DHM（二氢杨梅素）能以 – 9.8 kcal/mol 的亲和力结合 tau 蛋白 Lys340 位点，阻断纤维种子的形成。在原代神经元培养中，100 nM DHM 即可抑制 52% 的 tau 纤维生长，并使已形成的缠结解聚 37%。电子显微镜观察发现，DHM 处理后的 tau 纤维直径从 15nm 降至 8nm，结构稳定性显著下降。

4.2 Aβ 的源头控制与清除强化BACE1 酶的天然抑制剂DHM 通过竞争性结合 BACE1 酶的活性位点，使 APP 剪切产生 Aβ 的效率降低 63%。在转基因小鼠中，连续 3 个月 DHM 干预使大脑 Aβ42 水平下降 53%，且不影响 APP 的正常生理功能。小胶质细胞的表型重塑DHM 通过抑制 TLR4/NLRP3 炎症小体，使 M1 型小胶质细胞比例降低 48%，同时促进 M2 型标志物 CD206 表达增加 2.1 倍。这种表型转换使小胶质细胞吞噬 Aβ 的能力提升 3.6 倍，在 APP/PS1 小鼠中使斑块周围的吞噬性小胶质细胞数量增加 2.8 倍。4.3 突触功能的双向修复抑制性突触的脚手架重建DHM 通过激活 PI3K/Akt 信号通路，促进桥尾蛋白（Gephyrin）在突触后膜的聚集，使 GABAA 受体的锚定效率提升 41%。在癫痫模型大鼠中，DHM 治疗可使异常放电频率降低 62%，证实其对抑制性神经环路的稳定作用。兴奋性突触的信号加固DHM 同时上调 PSD95 蛋白表达，增强 NMDA 受体的突触定位，使谷氨酸能信号传递效率提高 29%。这种双向调节使神经网络的兴奋 – 抑制平衡恢复至正常水平的 89%。4.4 临床转化的曙光

首都医科大学于顺教授团队的临床观察显示：主观认知下降（SCD）受试者服用 DHM 制剂 25 天后，血液 Aβ42 水平下降 52.3%，p-Tau181 降低 41.7%，脑脊液中神经丝轻链蛋白（NfL）减少 38%—— 这些指标的改善与 PET 影像显示的大脑葡萄糖代谢回升呈正相关。更令人振奋的是，AD 风险等级从 P3（高危）降至 P1（低风险）的受试者比例达 67%，提示 DHM 可能具有疾病修饰作用。

五、肠道 – 大脑轴的临床启示5.1 无声炎症的早期筛查

约 43% 的轻度认知障碍（MCI）患者存在亚临床肠道炎症，表现为粪便钙卫蛋白≥50μg/g 但无明显腹泻。建议 50 岁以上人群每年检测：

粪便钙卫蛋白（正常 < 50μg/g）血清脂多糖结合蛋白（LBP，正常 < 20ng/ml）肠道菌群多样性（α 多样性指数 H' 应 > 2.5）5.2 基于 DHM 的膳食策略

DHM 主要存在于葡萄科植物中，以藤茶（显齿蛇葡萄）含量最高（干重含 8-15%）。推荐摄入方式：

藤茶提取物（标准化 DHM≥98%）：每日 200-300mg，分 2 次随餐服用天然食材搭配：藤茶 + 蓝莓（富含花青素，协同抗氧化）+ 橄榄油（提供单不饱和脂肪酸，促进 DHM 吸收）5.3 炎症调控的平衡艺术急性炎症的适度诱导每周 2 次 45 分钟中等强度运动（如快走）可诱发轻度炎症反应，使血液 IL-6 短暂升高 2-3 倍，激活 AMPK/SIRT1 通路，促进 Aβ 清除。慢性炎症的精准抑制针对肠漏人群，可使用谷氨酰胺（每日 0.3g/kg 体重）修复肠黏膜屏障，配合益生菌（如罗伊氏乳杆菌 DSM17938）调节菌群，使 LPS 水平降低 35%。六、未来展望：从机制发现到精准干预

哈佛医学院正在开展的 Ⅱ 期临床试验（NCT05432189）将验证：对 AD 高风险人群进行周期性 “炎症激活 – 修复” 干预（如低剂量内毒素 + DHM 联合治疗），能否延缓认知衰退。而 DHM 的衍生物研发已进入临床前阶段，其脂溶性前药可使血脑屏障透过率提升 12 倍，有望成为首个兼具 Aβ 清除与突触保护的天然来源药物。

当我们重新审视肠道与大脑的关系，这场持续亿万年的进化同盟正在揭示新的医学范式 —— 阿尔茨海默病或许不仅是大脑的退行性病变，更是全身炎症调控失衡的终末表现。而植物多酚 DHM 的多靶点效应，为我们提供了一把同时干预肠道 – 大脑轴的钥匙，开启了从 “对症治疗” 到 “系统调节” 的认知革命。

附：肠道发炎竟能"清除"老年痴呆有毒斑块？哈佛颠覆性发现, 揭秘肠脑暗战

当腹痛腹泻袭来，你可能想不到——这场肠道风暴，正在改写大脑的命运！

如果说，我们的大脑是一座守护记忆的“紫禁城”，那么，一种叫作“β-淀粉样蛋白（Aβ）”的有毒神经蛋白，就是日积月累的“垃圾”。当它们堆积成“老年斑块”，便会瘫痪城内的交通与通讯，最终引爆阿尔茨海默病的危机。

然而，一场发生在身体另一端——肠道内的“大火”，竟能远程指挥大脑的“免疫部队”作战，甚至“清除”掉这些顽固的斑块？

这是全球顶尖学府——哈佛大学医学院及其附属麻省总医院的科学家们，于2025年6月2日在阿尔茨海默病领域权威期刊 《Alzheimer's & Dementia》 上发表的颠覆性研究。

这场惊心动魄的“肠脑暗战”，现在，为你揭秘。

反常的烈火：一场肠道风暴，竟烧掉了大脑的“垃圾”？

科学家们选择了一种特殊的阿尔茨海默病模型小鼠，在其年仅2个月大时，通过饮用特殊药剂，在7天内诱发了一场剧烈的急性结肠炎。

所有人都以为，这些小鼠的大脑会雪上加霜。

然而，显微镜下的结果让所有人大跌眼镜：与健康小鼠相比，这些经历了肠道风暴的老年痴呆小鼠，其大脑皮层和海马体（记忆中枢）中的 β-淀粉样蛋白沉积（Aβ），竟然减少了约40%！

更精确的检测显示，那些构成斑块核心的、最顽固的不溶性Aβ蛋白，也骤降了超过35%。

一场发生在“地下室”（肠道）的火灾，不仅没殃及“顶楼”（大脑），反而把楼上的“垃圾”给清理了。这究竟是怎么回事？

追凶之路：“免疫敢死队”与“大脑排污泵”

大脑的“垃圾”凭空消失，背后必有玄机。科学家们顺藤摸瓜，发现了两大“清扫机制”：

1. “免疫敢死队”空降大脑

肠道大火，拉响了全身的“一级战备”，引发了剧烈的全身性炎症。血液检测发现，一种名为“单核细胞”的免疫细胞数量激增了整整1倍！

更关键的证据是：流式细胞仪清晰地捕捉到，这些单核细胞像一支“敢死队”，悍然突破了大脑的“安保系统”——血脑屏障，成功“空降”到大脑内部，并完成了集结。

这些“外援军团”堪称精英。以往的研究证实，单核细胞的吞噬能力，可能是大脑原有“保安”（小胶质细胞）的3倍以上。它们一进入大脑，就开始高效地“吃掉”β-淀粉样蛋白斑块（Aβ）。

2. 大脑启动“排污泵”

除了“请进来”清扫，大脑还启动了“送出去”的方案。

研究人员在检测血液时，发现了一个截然相反的现象：大脑中Aβ蛋白下降的同时，血液中的Aβ蛋白水平，竟暴涨了近3倍！

这意味着，大脑正在主动将这些Aβ“危险分子”“泵”出城外，排入血液循环。

这个“排污泵”的关键，在于血脑屏障的功能改变。肠道炎症激活了大脑的血管内皮（标志物ICAM-1表达激增近50%），导致血脑屏障的“阀门”（紧密连接蛋白）松动，从而让Aβ蛋白更容易被泵出。这完美解释了为何大脑的“垃圾”少了，而血液里的“垃圾”却多了。

惊天反转：“老年斑”，竟是大脑的“悲壮卫士”？

这项研究最发人深省的一点，或许是对β-淀粉样蛋白（Aβ）角色的重新思考。

我们一直视其为“万恶之源”，但哈佛团队早在2016年的《科学》子刊上就曾证实：Aβ蛋白的本质，可能是一种强大的抗菌卫士（抗菌肽）。

当大脑遭遇病原体入侵时，它会迅速产生Aβ蛋白，像“渔网”一样将入侵者捕获、固定，保护大脑。

现在，让我们回到这场实验：肠道发炎导致“肠漏”，细菌的“尸体碎片”（内毒素）涌入血液，其浓度飙升了4倍。大脑感知到血液中的巨大威胁，可能立刻启动了防御机制——将自己的“抗菌卫士”（Aβ蛋白）释放到血液中，去捕获病原体。

这场悲壮的自我救赎背后，或许藏着阿尔茨海默防治的新密码。 Aβ蛋白的沉积，可能不是病的“因”，而是身体在应对威胁时，一种失控的、过度的保护性反应。

警钟与启示：炎症，一把锋利的双刃剑

请千万不要误会——这项研究绝不意味着“发炎”能治疗老年痴呆。这只是在特定动物模型中，对“急性”炎症的观察。

炎症，是一把锋利的双刃剑。

短期、急性炎症：或许能像本次研究一样，短暂激活免疫系统，带来“清除”效果。

长期、慢性炎症：则完全是另一回事。另一项研究发现，当阿尔茨海-默病小鼠经历长期、慢性的肠道炎症后，其大脑的老年斑块反而增加了25%。

“肠道是第二大脑，却在无声中操控着第一大脑的命运。”

这项研究给我们敲响了最响亮的警钟：我们必须以前所未有的高度，重视肠道健康。

守护命脉：肠道无小恙，大脑方长安

在科学家找到最终答案前，守护我们自己的大脑，可以从今天做起：

警惕“无声”的肠道炎症：研究显示，高达70%的阿尔茨海默病患者，粪便中的肠道炎症标志物（钙卫蛋白）是超标的，而他们自己可能毫无察觉。善待你的肠道菌群：均衡饮食，多摄入膳食纤维，它们是肠道有益菌的“佳肴”；减少高糖高脂的加工食品，它们是肠道环境的“破坏者”。关注身体的求救信号：长期的腹胀、腹泻或便秘，绝非小事，应及时就医。

当肠道在炎症中发出求救信号，大脑不惜派出最后的防御部队。

守护大脑的智慧，就藏在养护肠道的每一个日常里。

请将这篇文章转发给你关心的家人和朋友。因为，肠道无小恙，大脑方长安。（全文完）

植物多酚DHM：植物界的“脑科学多面手”

你有没有想过，自己的大脑其实也需要定期“打扫卫生”？随着年纪增长，我们脑中逐渐堆积的垃圾——臭名昭著的Aβ蛋白斑块和tau蛋白缠结，就像堵塞下水道的垃圾，越积越多，最终影响记忆和认知功能，甚至可能导致阿尔茨海默症的发生。

而植物界的“清道夫”——植物多酚DHM，就像一支专业的脑部清洁队伍，不仅能穿越血脑屏障，深入脑内精准清除这些有害垃圾，还能平息大脑中的炎症风暴，抑制小胶质细胞的过度激活。DHM以“一分子多靶点”的天然优势与独特的“多重护脑机制”，为我们推开了一扇希望之门。

清除大脑垃圾–从阻断到清除，全面狙击tau毒蛋白

南加州大学药学院副院长Daryl L. Davies教授（PhD）的分子对接模拟实验发现，DHM 的分子结构，它能像钥匙一样，精准插入 tau 缠结的关键位点（如 Lys340），从而打乱它们的聚集节奏，就像是在人群中拔掉一个带头起哄的“煽动者”，阻断tau纤维“种子”活性，抑制病理性 tau 的聚集与扩散。

DHM高亲和力特性（结合强度比同类化合物强20倍），使DHM在纳摩尔浓度，即可有效抑制已有tau纤维生长，并阻止游离tau单体向病态结构转化，可以清除约50%的tau原纤维。

电子显微镜观察还发现，DHM能显著减少 tau纤维数量，提示其具备解聚能力，可在48小时内显著减少已有的 tau缠结，帮助“拆弹”，减轻神经元负担。

DHM把已经形成的缠结“打包回收”的能力，可以帮助神经元微管骨架维持稳定。

清除大脑垃圾–双管齐下消灭Aβ斑块

南加州大学药学院梁京教授（MD、PhD）团队与加州大学洛杉矶分校的研究发现，在清理Aβ（β-淀粉样斑块）的攻坚战中，DHM可以从“源头”动手：它通过抑制淀粉样前体蛋白（APP）剪切酶–BACE1的活性，减少新的Aβ被剪切产生：

BACE1是一种在大脑中广泛存在的蛋白酶。它的主要作用，是在一个叫 APP（淀粉样前体蛋白） 的大分子上“剪”一刀。但这刀子剪下去，就开启了阿尔茨海默症的悲剧序幕—-产生了 Aβ（β-淀粉样蛋白）。

这个 Aβ，尤其是 Aβ42，一旦大量积累，就像“脑中垃圾”一样沉积成斑块，堵塞细胞间隙，激活炎症，毒杀神经元，是阿尔茨海默症的核心标志之一。

抑制BACE1，相当于关闭“垃圾制造工厂”的第一道门。

DHM 不仅从“源头”减少 Aβ 的生成，还可能通过优化大脑的免疫微环境来增强其清除能力。

研究显示，DHM 能显著抑制 TLR4/NLRP3 炎症通路，改善小胶质细胞的过度激活状态，这种抗炎效应可能有助于促使小胶质细胞从攻击型的 M1 表型向具清除功能的 M2 表型转化，从而在一定程度上提升其吞噬和降解 Aβ 斑块的能力。

结果是多个阿尔茨海默症动物模型与临床观察中显著降低Aβ斑块沉积、恢复空间记忆。

连续3个月DHM治疗，老年痴呆小鼠记忆能力与探索欲恢复至正常水平90%，效果媲美早期干预金标准。

稳突触–双向重塑突触、恢复神经网络动态平衡

在我们的神经系统中，GABA 是最重要的“刹车神经递质”，而桥尾蛋白（Gephyrin）就像一个脚手架，负责把GABAA受体牢牢“支撑并固定”在抑制神经突触后膜上，确保抑制信号能精准传导。

如果这个“脚手架”垮塌，就会导致大脑的“刹车系统”失灵，神经网络过度兴奋，表现为焦虑、失眠、癫痫，甚至认知紊乱。而DHM正是修复这些“脚手架”的技师。DHM通过恢复桥尾蛋白水平，使抑制性突触连接重新稳固，减少神经网络过度放电，缓解焦躁与失眠等症状。

研究表明，DHM通过多途径协同调控桥尾蛋白的表达与功能：首先通过增强抑制性突触可塑性，促进桥尾蛋白在突触后膜的特异性聚集，稳定GABAA受体的空间定位，从而强化神经抑制网络功能。同时，DHM还激活PI3K/Akt、MAPK/ERK及CaMKII等关键信号通路，形成级联式信号传导网络，系统性促进桥尾蛋白的生物合成与功能整合；更通过其显著的抗氧化和抗炎特性，建立双重保护机制，有效拮抗氧化应激与神经炎症对桥尾蛋白的病理损伤，维持突触超微结构完整性与神经回路稳态。

在阿尔茨海默症、癫痫、帕金森等疾病模型中，DHM 的神经保护作用也与修复桥尾蛋白、稳定突触连接密切相关。

此外，DHM还可以修复兴奋神经受体的支撑蛋白–PSD95。PSD95是兴奋神经受体的「脚手架」，对谷氨酸受体进行编程与支撑。

DHM通过双向调节突触结构稳态，既重塑抑制性突触的"刹车墙"，又加固兴奋性突触的"信号塔"，使神经网络在突触可塑性层面恢复动态平衡——当桥尾蛋白与PSD95这两类脚手架蛋白，在DHM作用下同步修复时，抑制性GABA递质与兴奋性谷氨酸递质，如同精密的齿轮组重新啮合，不仅恢复神经信号的时空编码精准度，更重构了整个神经环路的动态稳态，让过度活跃的焦虑风暴与紊乱的神经震荡都消弭在重新校准的生物电节律中。

熄炎症–让“暴走”小胶质细胞冷静下来

在阿尔茨海默症的大脑里，小胶质细胞原本是“清道夫”，却因持续刺激而走向M1型的“暴走”状态：TLR4/MD2识别淀粉样斑块后级联激活NLRP3炎性小体，释放大量IL-6、IL-1β、TNF-α等细胞因子，反过来又伤害神经元。

DHM介入后，先在小胶质细胞膜上“拔掉保险丝”，阻断TLR4/MD2与病理配体的结合；进而抑制NLRP3组装，使炎性小体难以点火；同时提升胞内长寿蛋白SIRT1活性，抑制“炎症总开关”NF-κB核转位，整体降低IL-6等促炎基因转录。

多重夹击之下，小胶质细胞由M1“战斗模式”切换回M2“修复模式”，脑内炎症级别从“红码”降至“绿码”。通过抑制小胶质细胞过度激活，DHM有效避免了二次神经元损伤。

促再生–浇灌BDNF，给神经元加油

BDNF（脑源性神经营养因子）是大脑的“脑肥料”。在主管记忆与认知的海马与前额叶皮层，DHM激活CREB-BDNF-TrkB信号轴，促进神经元存活与新突触萌生；结合DHM抗炎、抗氧化效应，为受损神经网络提供“营养土壤”，让记忆与学习能力获得长期维持。