■中国科学报记者 王敏 通讯员 张睿佳
抑郁症已成为全球最主要的精神健康负担之一，影响了3亿多人。然而，现有抗抑郁药物存在药效“延迟”问题。那么，能否开发出“立竿见影”的新型药物？
中国科学技术大学（以下简称中国科大）、合肥综合性国家科学中心大健康研究院教授曹灿与中国科大教授薛天以及天津医科大学特聘研究员陈贺团队提出一种快速抗抑郁新策略，并设计出候选化合物TMU4142。实验结果显示，将化合物注射给抑郁模型小鼠后，仅1小时便可观察到显著的抗抑郁效果，且无明显副作用。这为研发新一代快速抗抑郁药物提供了新思路和可行路径。相关研究成果近日在线发表于《细胞》。
起效“延迟”的困扰
抑郁症发病原因复杂，目前学术界的一种主流观点认为，抑郁症的发生与大脑中的血清素水平降低有关。基于该理论，研究人员开发出可提升血清素水平的抗抑郁药物。目前最流行的一线抗抑郁药物主要为“选择性血清素再摄取抑制剂（SSRIs）”，包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林等。但这些药物存在一个明显的短板——起效缓慢，患者往往需要连续服药2至4周甚至更长时间才能起效。
已有研究表明，这种起效“延迟”的关键原因在于大脑中缝背核血清素1A受体的负反馈抑制效应。要理解这个原因，得从血清素与受体的关系说起。
“血清素，学名5-羟色胺，是一种让人快乐的神经递质，就像化学信使，在大脑中传递信息。然而，血清素受体有很多种，它们就像分布在细胞表面的接收天线，不同天线接收到信号后，会引发细胞内部完全不同的反应。”曹灿解释道。
其中，血清素1A受体是大脑中最重要的血清素受体之一。有意思的是，它在大脑的不同位置扮演着“双重角色”。比如位于大脑中缝背核、表达于突触前膜的血清素1A受体起负反馈调节作用。当患者服用SSRI类抗抑郁药物后，突触间隙血清素浓度快速升高，表达在突触前膜的血清素1A受体被激活，引发负反馈调节，抑制血清素释放，从而导致药效“延迟”。
“值得注意的是，这种负反馈作用可能使服药初期血清素的释放越来越少，甚至少于服药前的水平，加重患者病情。在服药后几周，少部分患者甚至可能出现自杀风险。”曹灿提醒，多数主流的抗抑郁药物说明书中都警告称，抗抑郁药可能增加患者产生自杀意念和自杀行为的风险，尤其在儿童、青少年和年轻成人群体中更为明显。
与中缝背核区受体的角色相反，分布在大脑海马体及前额叶皮层区域的血清素1A受体可以发挥强效的抗抑郁作用。如果找到能够选择性激活这些血清素1A受体的小分子药物，就有望避免负反馈效应，实现快速抗抑郁。然而，分布在不同脑区的血清素1A受体本质上是相同蛋白，具有相同的蛋白序列和三维结构，理论上没有任何小分子药物可以差异性地结合这两种受体。
“过去几十年中，针对这一方向的很多努力都以失败告终。”曹灿说。
从信号差异入手
在阅读文献资料时，团队有了新思路。原来不同脑区的血清素1A受体在下游信号传递中会“偏好”结合不同G蛋白类型来发挥功能，中缝背核受体主要与Gi3蛋白结合，而海马区及皮质区的受体则主要结合GoA蛋白。
既然无法从结构上区分受体，那么或许可以从传递信号的差异入手。曹灿团队提出，如果能设计一种“偏好”激活GoA蛋白的化合物，在维持对GoA蛋白激活能力的同时，弱化其对Gi3蛋白的激活，理论上就有望实现选择性激活海马体及前额叶皮层区域的血清素1A受体，从而提高药物的抗抑郁疗效并缩短起效时间。
为筛选出具有理想信号特性的化合物，研究团队查阅了大量文献资料，购买了市面上多种靶向血清素1A受体的抗抑郁药物及临床前化合物，并对其进行了一系列结构药理学分析。他们系统阐明了血清素1A受体实现信号通路选择性的分子机制，并揭示了选择性激活特定通路在规避负反馈抑制中的关键作用。
“在所有测试的化合物中，一种名为Pindolol的老药引起了我们的注意。它能部分激活GoA蛋白，但对Gi3蛋白的激活作用几乎可以忽略。这符合我们期待的化合物信号特征。”论文第一兼通讯作者、合肥综合性国家科学中心大健康研究院副研究员王春玉说。
Pindolol原本是用于治疗高血压的药物，其主要靶点是β-肾上腺素受体。后来的药理学研究发现，它对血清素1A受体也有部分激活能力。在临床研究中，Pindolol也可以作为辅助药，增强抗抑郁药物疗效。但由于Pindolol并不是靶点选择性的血清素1A受体药物，所以不能作为单药治疗抑郁症。
因此，研究团队参考Pindolol的分子骨架特性，设计合成了一系列新化合物，以增加对血清素1A受体的选择性，并进一步优化相关药理学性质。经过多轮筛选和优化，研究人员最终得到了特异性针对血清素1A受体的候选化合物TMU4142。
在抑郁小鼠模型测试中，TMU4142表现亮眼。“我们记录分析了抑郁小鼠在多种经典动物行为学实验中的行为，发现TMU4142可以缓解小鼠的抑郁状态。尤其是在新奇食物抑制实验中，注射TMU4142化合物1小时后就可以在小鼠身上产生显著的抗抑郁效果。而经典抗抑郁药氟西汀在相同实验中需要两周才能起效。”王春玉说，这表明TMU4142在抑郁小鼠模型中的起效时间显著快于目前流行的抗抑郁药物。
与此同时，薛天团队在神经化学微观层面进一步证实了新策略的可行性。他们利用光纤记录技术实时检测了小鼠中缝背核区域的血清素浓度及神经元活性变化。结果表明，TMU4142在治疗剂量下并不会导致中缝背核区域血清素1A受体所引发的负反馈作用。
多学科交叉与多团队合作
2023年4月，在美国北卡罗来纳大学教堂山分校完成博士后研究工作后，曹灿入职中国科大生命科学与医学部，着手研究新型抗抑郁药物。很快，这项研究就有了新的突破。
2月20日，曹灿团队向《细胞》投稿。11月12日，论文正式在线发表。
曹灿认为，论文的快速发表主要得益于多学科交叉优势和多团队之间的紧密协作。“我们团队在结构药理学和药物发现方面积累了丰富经验，主要负责课题的整体构思与统筹推进，并承担药理分析、结构解析、候选化合物设计，以及化合物在细胞和动物模型中的药效评估。陈贺团队在化学合成方面十分有经验，负责完成化合物的合成；薛天团队则是神经生物学领域的顶尖团队之一，承担了重要的神经化学实验。”
在曹灿看来，除了团队合作，论文写作本身也是一项需要长期投入的系统工程。“2025年1月初，我们完成了论文初稿，此后一直不断打磨。在回老家过年后，我们又迅速返回学校继续‘闭关’修改。”曹灿回忆说，如何合理布局论文结构、理顺科学逻辑、挑选最具说服力的数据，并最终以清晰、完整、严谨的方式呈现成果，每一步都需要投入大量心力。
曹灿强调，药物发现本身是一个漫长而艰辛的过程，希望这项研究能够为该领域贡献力量，并吸引更多科研人员共同破解抑郁症治疗的难题。目前，TMU4142已完成专利布局，多家药企主动洽谈，希望合作开发并就成果转化进行授权。
“接下来，我们将继续优化化合物，并开展更系统、全面的临床前研究，争取尽早推动TMU4142或其类似物进入临床试验。”曹灿说。
相关论文信息：
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.10.022
《中国科学报》 (2025-12-09 第1版 要闻)
来源： 中国科学报
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